Live View : Changements induits par le stress dans des générations de cellules cancéreuses
Les cellules cancéreuses répondent au stress par une plus grande diversité. Les médicaments qui affectent la réplication de l'ADN, ou les radiations qui causent des dommages directs à l'ADN, conduisent à une descendance de plus en plus diversifiée sur plusieurs générations de cellules. Cela accroît la complexité génétique de la tumeur et facilite le développement d'une résistance à la thérapie. Les chercheurs de l'UZH ont maintenant étudié l'émergence de la diversité cellulaire en temps réel.
Les cellules sont les plus petites unités de la vie. Mais même au sein d'un même tissu ou d'un même organe, elles ne sont pas toutes identiques. De nouvelles variations apparaissent continuellement au cours de la prolifération cellulaire. Alors que les mutations génétiques modifient la séquence d'ADN, les changements épigénétiques influencent l'activité des gènes. La diversité cellulaire qui en résulte est à double tranchant : D'une part, l'hétérogénéité favorise le développement et l'adaptation au stress. D'autre part, elle peut conduire à des maladies telles que le cancer ou réduire l'efficacité des thérapies.
Suivre le développement des cellules cancéreuses en temps réel
La manière dont ces différences dans le génome et le contrôle épigénétique apparaissent dans les cellules et dont elles sont transmises à leurs cellules filles et petites-filles n'avait pas encore été étudiée en détail. Des chercheurs de l'Université de Zurich (UZH) ont mis au point une méthode qui leur permet de suivre en direct au microscope le développement des cellules et l'apparition de l'hétérogénéité cellulaire sur plusieurs générations de cellules.
En utilisant l'édition du génome basée sur CRISPR, ils ont attaché des marqueurs fluorescents à deux protéines : l'une pour suivre le processus de réplication de l'ADN et l'autre pour marquer les dommages acquis à l'ADN. "Cela nous a permis de suivre sur plusieurs générations cellulaires la façon dont les cellules cancéreuses répondent à différents facteurs de stress et comment cela augmente l'hétérogénéité au sein de la population cellulaire", explique Merula Stout, doctorante à l'UZH au département des mécanismes moléculaires de la maladie et coauteur de l'étude.
Les cellules filles varient considérablement après le stress
Outre les mesures en temps réel au microscope, les chercheurs ont examiné divers paramètres, tels que l'intensité des différents signaux de stress dans les cellules filles et petites-filles. Ils ont ensuite superposé ces mesures à la trajectoire de développement observée des mêmes cellules. "Grâce à ces analyses de l'arbre généalogique des cellules, nous avons pu montrer que les cellules filles ne se comportent plus de manière synchrone après la division cellulaire si la cellule mère a été exposée à un stress", explique Stout.
Selon le chercheur, des différences significatives ont été constatées, par exemple, dans le début et la durée de la réplication de l'ADN et dans la production de protéines qui régulent le cycle cellulaire. Ces différences se poursuivent dans la génération cellulaire suivante, augmentant ainsi l'hétérogénéité de la population cellulaire. Les lésions de l'ADN et le stress n'ont donc pas seulement des conséquences à court terme, mais aussi des effets à long terme sur la diversité des cellules.
Les copies multiples du génome favorisent la résistance à la thérapie
Le suivi des cellules assisté par ordinateur a également permis de comprendre directement comment la polyploïdie apparaît dans les cellules. Dans ce processus, les cellules cancéreuses reçoivent de multiples copies du génome. Cela augmente la complexité génétique, ce qui permet aux cellules de s'adapter plus rapidement et de développer des mécanismes de résistance aux médicaments.
La combinaison de mesures en temps réel et de mesures finales a montré que les différentes voies menant à la polyploïdie ont des effets différents sur la stabilité du génome, influençant ainsi l'aptitude des cellules. "Nous comprenons maintenant mieux comment les cellules ayant plusieurs copies de leur génome se développent. Potentiellement, nos résultats peuvent être utilisés pour moduler la façon dont la polyploïdie se produit et pour mieux adapter les thérapies", déclare Andreas Panagopoulos, postdoc à l'UZH et coauteur du premier article.
La partie émergée de l'iceberg
Cette étude est la première à montrer en détail comment différents mécanismes influencent la stabilité génétique sur plusieurs générations de cellules et augmentent l'hétérogénéité entre les cellules individuelles. L'équipe de recherche dirigée par Matthias Altmeyer, professeur à l'UZH, a pour objectif de poursuivre le développement et l'automatisation de la méthode en collaboration avec les plateformes technologiques de l'UZH. "Pour les questions de recherche concernant principalement les analyses de l'hétérogénéité complexe et de la cellule unique plutôt que les effets moyens, de grandes quantités de données obtenues à haut débit sont nécessaires, et leur analyse peut bénéficier de l'aide de l'IA. Il est très probable que nous ne voyons actuellement que la proverbiale partie émergée de l'iceberg", déclare le chef de groupe Altmeyer.
Note: Cet article a été traduit à l'aide d'un système informatique sans intervention humaine. LUMITOS propose ces traductions automatiques pour présenter un plus large éventail d'actualités. Comme cet article a été traduit avec traduction automatique, il est possible qu'il contienne des erreurs de vocabulaire, de syntaxe ou de grammaire. L'article original dans Anglais peut être trouvé ici.
Publication originale
Andreas Panagopoulos, Merula Stout, Sinan Kilic, Peter Leary, Julia Vornberger, Virginia Pasti, Antonio Galarreta, Aleksandra Lezaja, Kyra Kirschenbühler, Ralph Imhof, Hubert Rehrauer, Urs Ziegler, Matthias Altmeyer; "Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage"; Nature, 2025-5-21
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