GPS para proteínas: Seguir os movimentos dos receptores celulares
Orientações para a conceção de medicamentos
O paladar, a dor ou a resposta ao stress - quase todas as funções essenciais do corpo humano são reguladas por interruptores moleculares denominados receptores acoplados à proteína G (GPCR). Os investigadores da Universidade de Basileia descobriram o mecanismo fundamental do funcionamento desses GPCR. Utilizando um método semelhante ao do GPS do satélite terrestre, puderam seguir os movimentos de um GPCR e observá-lo em ação. As suas descobertas, recentemente publicadas na revista "Science", fornecem orientações para a conceção de medicamentos.
Os receptores acoplados à proteína G estão inseridos na membrana celular e transmitem sinais do exterior para o interior da célula. Devido à sua grande diversidade e ao seu papel crucial no organismo, os GPCR são alvo de muitos medicamentos, como analgésicos, medicamentos para o coração e até a injeção de semaglutide para a diabetes e a obesidade. De facto, cerca de um terço de todos os medicamentos aprovados têm como alvo os GPCR.
Novo método GPS de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) revela a função dos receptores
Apesar da sua importância, o funcionamento destes receptores continuava a ser um mistério. "Sabíamos pouco sobre a forma como os GPCRs transmitem a informação dos vários ligandos", diz o Dr. Fengjie Wu, bolseiro Ambizione da SNSF no Biozentrum. "Desenvolvemos este novo método GPS NMR que nos permite observar como o recetor se move". Uma compreensão pormenorizada da função dos GPCR é crucial para o desenvolvimento de medicamentos mais eficazes e com menos efeitos secundários.
No seu estudo, os investigadores centraram-se no recetor β1-adrenérgico, um GPCR que desempenha um papel fundamental no sistema cardiovascular e que é visado pelos beta-bloqueadores. Estes medicamentos são utilizados no tratamento da hipertensão arterial e de doenças cardiovasculares. Utilizando a tecnologia GPS NMR, os investigadores determinaram com precisão a posição de cerca de cem locais neste recetor - tal como o GPS indica a localização de um carro - e monitorizaram os seus movimentos durante a ativação.
Recetor dinâmico: mais do que apenas "Ligado" ou "Desligado"
As suas descobertas revelam que o recetor não se limita a alternar entre os estados estáticos "desligado" e "ligado". Em vez disso, encontra-se num equilíbrio conformacional dinâmico entre os estados inativo, pré-ativo e ativo. A ligação de agonistas, como a isoprenalina, desloca o recetor mais para o estado ativo, enquanto os beta-bloqueadores o mantêm sobretudo no estado inativo. "Finalmente, podemos dizer com confiança como o recetor transita entre os seus estados funcionais", explica Wu. "Conseguimos mesmo definir um microinterruptor central altamente conservado que controla estes estados".
Os investigadores descobriram também que a saída de sinalização do recetor pode ser ajustada através de modificações atómicas muito pequenas. "Para compreender verdadeiramente o funcionamento destes receptores, é essencial descer ao nível atómico e observar os movimentos em resposta a perturbações", afirma Wu.
Orientação para a conceção de medicamentos
Utilizando a RMN, os cientistas colmatam a lacuna entre as estruturas estáticas dos GPCRs e a sua função. Pela primeira vez, foram capazes de seguir em pormenor a forma como o recetor se move dinamicamente durante a ativação. "Após vinte anos de esforços, podemos finalmente ver pormenores muito finos dos movimentos dos receptores", afirma o Prof. Stephan Grzesiek. Stephan Grzesiek. E Wu acrescenta: "Com estas observações, compreendemos agora o mecanismo básico de regulação do recetor pela ligação ao fármaco", diz Wu. "Este conhecimento pode fornecer orientações para a conceção de fármacos com os resultados desejados".
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