Un modelo "todo en uno" reconstruye la compleja arquitectura del hígado
Los investigadores desarrollan un modelo organoide de nueva generación para comprender mejor las enfermedades hepáticas
El hígado tiene una estructura única, especialmente a nivel de células individuales. Los hepatocitos, las principales células hepáticas, liberan bilis en unos canales diminutos llamados canalículos biliares, que drenan en el conducto biliar en la región periportal del hígado. Cuando se interrumpe este sistema de drenaje biliar, se producen daños y enfermedades hepáticas. Debido a esta arquitectura única, la investigación de las enfermedades hepáticas se ha visto limitada por la falta de modelos de laboratorio que muestren con precisión la evolución de la enfermedad, ya que es difícil recrear la compleja estructura del hígado y las interacciones celulares en una placa. Los modelos existentes de organoides hepáticos derivados de tejidos constan de un solo tipo celular y no logran reproducir la compleja composición celular y la arquitectura tisular, como la región periportal del hígado.
Asembloide periportal, con los tres tipos celulares componentes visualizados: colangiocitos en rosa, fibroblastos portales en verde y núcleos de hepatocitos en azul; todos los bordes celulares se visualizan en blanco.
© Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic et al. Nature (2025) / MPI-CBG
El grupo de investigación de Meritxell Huch, directora del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG) de Dresde (Alemania), empezó a abordar esta cuestión en un estudio anterior de 2021 (Dynamic cell contacts between periportal mesenchyme and ductal epithelium act as a rheostat for liver cell proliferation, Cordero-Espinoza, Lucía et al, Cell Stem Cell, Volume 28, Issue 11, DOI), donde los investigadores desarrollaron un organoide hepático, formado por dos tipos de células, colangiocitos y mesénquima, capaz de modelizar las interacciones célula-célula y la disposición celular, pero que carecía de otros tipos celulares periportales, sobre todo de hepatocitos, la célula que forma la mayor parte de la masa hepática.
Creación de un modelo organoide de nueva generación
En el estudio actual, publicado en la revista Nature, investigadores del grupo de Meritxell Huch, junto con colegas de los grupos de Marino Zerial y Heather Harrington, ambos también directores en el MPI-CBG, lograron desarrollar un modelo organoide de nueva generación, al que denominaron "assembloid periportal". Este asembloide presenta colangiocitos adultos y células mesenquimales hepáticas (como en el modelo anterior), pero ahora incluye además hepatocitos, que son las principales células funcionales del hígado adulto. Este modelo combina distintas células ensambladas entre sí en un proceso escalonado que podría compararse con LEGO.
"Nuestro assembloid reconstruye la región periportal del hígado y puede modelizar aspectos de la lesión hepática colestásica y la fibrosis biliar. Elegimos esta región en particular porque desempeña un papel clave en el transporte de la bilis y a menudo se ve alterada en las enfermedades hepáticas cuando se bloquea la conexión de las células responsables del transporte de la bilis", explica Anna Dowbaj, una de las primeras autoras, investigadora postdoctoral en el grupo de Huch y desde junio de 2025 nombrada profesora adjunta en la Universidad Técnica de Múnich (TUM).
"Para lograr nuestro objetivo, primero creamos organoides compuestos únicamente por hepatocitos que formaban canales biliares funcionales y mantenían características clave de los hepatocitos reales del tejido. A continuación, añadimos colangiocitos y células de fibroblastos para construir asembloides periportales. Nuestro modelo de hígado funciona como el tejido hepático real, moviendo la bilis desde el interior de las células hepáticas hacia los conductos biliares, lo que demuestra que fuimos capaces de reproducir las interacciones entre las distintas células hepáticas", explica Aleksandra Sljukic, también primera autora del estudio y estudiante de doctorado en el grupo de Huch.
Manipulando el número de células mesenquimales, los investigadores lograron desencadenar una respuesta similar a la fibrosis hepática. También pudieron demostrar que este modelo puede utilizarse para estudiar las funciones de genes específicos en la enfermedad hepática mezclando células normales y mutadas o desactivando genes.
Mediante el análisis topológico de datos, Heather Harrington y sus colegas de la Universidad de Oxford clasificaron las formas de los asembloides y descubrieron que algunas formas se correlacionaban con una mejor función hepática a lo largo del tiempo.
Estudio de las enfermedades hepáticas y visión de futuro
Meritxell Huch, que supervisó el estudio, concluye: "Nos entusiasma haber podido crear un modelo de asembloide periportal que combina, por primera vez, mesénquima portal, colangiocitos y hepatocitos. Aunque todavía faltan algunas células, concretamente el endotelio y las células inmunitarias, el modelo capta con gran precisión la arquitectura celular y estructural de la zona periportal del hígado a escala de una placa de cultivo tisular. Además, sus características modulares permiten estudiarlo, manejarlo y manipularlo fácilmente en el laboratorio. Nuestros ensamblajes hepáticos son el primer modelo de laboratorio "todo en uno" que puede utilizarse para estudiar el flujo biliar, las lesiones de los conductos biliares y la contribución de las distintas células hepáticas a la enfermedad."
Meritxell Huch prosigue: "Prevemos que nuestros modelos de hígado periportal puedan utilizarse en última instancia para estudiar mecanismos de enfermedad. Una vez trasladados a células humanas, podrían ser una forma de pasar de los modelos 2D utilizados en los cribados farmacéuticos a modelos 3D más fisiológicos para estudiar la eficacia y toxicidad de los fármacos en un contexto fisiológicamente más relevante."
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Publicación original
Anna M. Dowbaj, Aleksandra Sljukic, Armin Niksic, Cedric Landerer, Julien Delpierre, Haochen Yang, Aparajita Lahree, Ariane C. Kühn, David Beers, Helen M. Byrne, Sarah Seifert, Heather A. Harrington, Marino Zerial, Meritxell Huch; "Mouse liver assembloids model periportal architecture and biliary fibrosis"; Nature, 2025-5-29
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